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　　工學院席建忠課題組在人鼠肝癌致病異同機理方面取得研究進展

　　2016年3月18日，北京大學工學院席建忠">席建忠課題組在國際著名期刊Nature Communications上發表了題為“Differential TGFβ Pathway Targeting by miR-122 in Humans and Mice affects Liver Cancer Metastasis” 的論文。

　　該工作首次報道了一種全新的miRNA作用靶位點的“非典型、信號通路保守”進化模式：在脊椎動物中，保守的miRNA對重要的信號通路的作用是一致的，但作用的靶點卻在不同物種中有差異。進一步利用高通量實驗方法證實這種“miRNA—靶基因”進化模式在自然界是普遍存在的。論文還揭示了肝臟特有的miRNA-122分子在人鼠中分別調控TGFβ信號通路中的不同靶基因，這是導致人、鼠肝癌發病不同后果的主要原因。

　　原發性肝癌是全球五大常見癌癥之一，是癌癥死亡的第二大原因。miRNA-122是肝臟特異表達的內源小RNA分子，在維持正常肝臟的生理功能、調節膽固醇的合成等方面具有重要作用，同時與人肝癌轉移和生存期降低有密切的相關性。席建忠">席建忠課題組深入分析前人研究結果時，發現miR-122表達量降低的小鼠沒有發展成肝癌，甚至miR-122完全失活的小鼠也很少能發生肝癌的轉移。這些結果與人類的臨床結果存在著明顯的矛盾。

　　人們普遍認為miRNA的調控位點在生物進化過程中具有保守性，特別是像TGFβ1、TGFβR1等這些重要基因，它們的蛋白序列在脊椎動物中幾乎完全一致。經過研究，席建忠">席建忠課題組發現并證實：1、在人類肝細胞中，miRNA-122直接作用于TGFβ1基因，從而控制后者的表達量，而在小鼠肝細胞中，miRNA-122卻直接調控TGFβ1的受體基因(TGFβR1)的表達量;2、這種調控方式進化上存在一定的規律，即，在靈長類動物中，miR-122作用于TGFβ1基因，在豬、小鼠、大鼠等其它物種中，則作用于TGFβR1基因;3、在正常肝臟細胞中，無論miR-122抑制TGFβ1還是TGFβR1，對 TGFβ1信號通路的下游作用是一致的;但是當肝臟失去正常功能，miR-122 表達量下調，人和靈長類動物的肝臟中TGFβ1表達量會上升，而小鼠等動物肝臟中上升的是TGFβR1的表達量，二者對肝癌微環境有明顯的不同作用，導致肝腫瘤惡性程度有很大差異。

　　這一發現為在人類和小鼠中觀察到不同的肝癌病理表現提供了一個合理的解釋。更重要的是，美國加州一家生物公司(Santaris Pharma)正在開展一項臨床2期試驗，試圖通過沉默miR-122來抑制丙肝病毒。席建忠">席建忠課題組的這項工作表明，降低miR-122將導致TGFβ1上升，有可能會產生一系列不良后果。此外，先前大量的研究已經表明，TGFβ1表達量還與免疫反應、代謝綜合征、肝臟疾病、心臟病等生理病理過程存在密切關系。因此，這項工作也為深入研究肝臟疾病與心血管等疾病的相關性，特別是為這些疾病的治療提供了全新的思路。

　　利用自主開發的自組裝芯片技術(Nature Communications 2011 & Nature Cell Biology 2012)，席建忠">席建忠課題組還對人和小鼠中序列保守的260余條miRNA基因進行了大規模靶位點篩選，在HGF/HGFR、FGF/FGFR、TGFβ1/TGFβ1R等多個信號通路的重要基因中，同樣發現大量 “種屬依賴”的miRNA靶點“配體-受體互換模式”。課題組還發現miRNA調控的靶基因在不同物種中有較大的差異，暗示著基于傳統小鼠等動物模型獲得的miRNA功能并不一定能真實反應人類miRNA調控功能的情況。

　　這些成果使人們進一步認識了miRNA調控基因表達過程的復雜性和重要性，對重新審視了miRNA在發育、腫瘤等過程中的生理、病理作用，具有重要的學術意義。

　　該工作的第一作者是尹申意。范宇、張函槊、趙志華等學生為工作的順利完成做出重要貢獻。通訊作者是工學院席建忠">席建忠教授。席建忠">席建忠還是分子醫學所、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室的兼職教授。北京大學生命科學院陸劍研究員、軍事醫學科學院生物工程研究所楊曉教授等參與了研究。此外，該項工作得到了北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、生物膜及膜生物工程國家重點實驗室及國家自然科學基金、科技部等基金委的資助。

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